近日，湖北大学化学化工学院毛志强、刘志洪教授团队在化学顶级期刊Angewdante Chemie International Edition(德国应用化学，IF：16.823)上发表题为“An Activity-Based Fluorescent Probe for Imaging Fluctuations of Peroxynitrite (ONOO^-) in the Alzheimer's Disease Brain”的研究论文。该团队设计合成一种新型近红外荧光探针进行脑部检测，初步揭示了活性氧与阿尔兹海默症的关系。

阿尔兹海默症（Alzheimer's disease，俗称老年痴呆症）是一种渐进性的神经退行性脑疾病，具有极大危害性。据统计，全世界大约有5000万的痴呆症患者，并且还保持着每年1000万例的增长，给患者家庭和社会造成巨大负担。学术界针对阿尔兹海默症开展了广泛的研究，但迄今为止其分子机制仍不明确。

现有研究表明，活性氧物质在阿尔兹海默症过程中可能发挥着重要的作用。例如，过氧亚硝酸根离子（ONOO^-）与活性氧的神经毒性和神经炎症有着紧密联系。因此，研究活性氧物质在阿尔兹海默症中的作用具有极其重要的意义。但是脑部结构高度复杂且受颅骨保护，对脑部化学物质进行无损、原位检测面临巨大挑战。此外，从分子角度研究脑部疾病的另一个重要障碍就是大脑和脑血管系统之间存在的一道天然生物屏障——血脑屏障。血脑屏障只允许必需营养物质自由进出脑实质，却阻止98%以上的外源性小分子和几乎所有纳米尺度物质进入，从而有效地保护大脑免受外来物质干扰、维持正常脑功能运行。然而，血脑屏障的存在也限制了以分子手段对脑疾病进行活体研究。

图1探针的分子设计示意图及阿尔兹海默症小鼠模型成像应用（Angew.Chem. Int. Ed. 2022,e202206894）.

针对以上阿尔兹海默症研究中存在的困难，该团队设计合成一种新型近红外荧光探针Rd-DPA3，实现阿尔兹海默症小鼠大脑中ONOO^-的无损、实时、高灵敏荧光成像检测，初步揭示了活性氧与阿尔兹海默症的关系。作者通过合理的分子结构设计，合成了一系列新型近红外荧光团，制备了一系列近红外分子荧光探针。经过分子筛选和结构优化，得到具有良好血脑屏障穿透能力和ONOO^-响应性质的荧光探针。该探针对ONOO^-识别过程采用了“一匙双锁”（one-key-dual-lock）化学反应策略，从而实现对ONOO^-的精准检测（图1A）。小鼠活体成像实验表明探针可突破血脑屏障、富集到小鼠脑部，实现阿尔兹海默症小鼠脑部ONOO^-动态可视化监测。利用该活体荧光成像技术，研究者发现随着年龄的增长，阿尔兹海默症小鼠脑部的内源性ONOO^-逐步升高；小鼠注射抗阿尔兹海默症药物（姜黄素和氯喹）后，则可观察到脑部荧光信号的显著降低，说明抗阿尔兹海默药物可有效清除脑部的ONOO^-（图1B）。作者进一步对脑部ONOO^-的产生的生物分子机制进行研究。以上研究结果初步揭示ONOO^-毒性和阿尔兹海默症的潜在关系，为阿尔兹海默症的诊断和疗效评估提供了一种有力的化学工具。

湖北大学化学化工学院2019级硕士研究生王鹏展为该论文第一作者，湖北大学化学院毛志强副教授、刘志洪教授和高丽大学Jong Seung Kim教授为共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金和湖北省自然科学基金的资助。

据悉，刘志洪教授团队专注于脑化学分析和脑部疾病诊/疗，近几年已依托湖北大学在J. Am. Chem. Soc.,Angew. Chem. Int. Ed.,Advanced Materials,Advanced Functional Materials,Matter,Nano Today等国际知名期刊发表多篇高水平论文,在脑部疾病“分子诊断和精准治疗”领域形成特色鲜明的研究方向。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202206894。

（审稿：张修华）